细胞死字&细胞功能：铁死字【Ferroptosis】

一、铁死字先容

铁死字，是一种诊治细胞死字的步地，主如若铁超载和活性氧（ROS）依赖的脂质过氧化物累积引起的。主要发达为，与广阔线粒体比较膜密度更考究无比，体积更小，嵴减少或隐藏，外膜离散。线粒体是铁诳骗、瓦解代谢和合成代谢路线的主要细胞器，在铁代谢、物资代谢和能量代谢中起着中心作用。线粒体脂质代谢的要津诊治因子(如ASCF2和CS)、铁稳态(如铁卵白、mitoferrin1/2和NEET卵白)、谷氨酰胺代谢和其他信号通路的插手会对铁敏锐产生影响。

二、铁死字关系疾病

铁死字在神经系统疾病、腹黑疾病、肝脏疾病、胃肠说念疾病、肺部疾病、肾脏疾病、胰腺疾病等多种系统疾病中起着迫切作用。

铁死字与哺乳动物退行性疾病（举例：阿尔茨海默氏病、亨廷顿跳舞病和帕金森概述征）、肿瘤、中风、脑出血、外伤性脑挫伤、局部缺血-再灌输挫伤和肾衰退关系的病感性细胞死字也关系联。铁离子螯合剂不错扼制这已经由，许多扼制或缓解脂质过氧化的药物均可扼制铁死字的经由，包括亲脂性抗氧化剂，脂质过氧化扼制剂等等，但不可被凋一火或自噬扼制剂扼制。

三、铁死字关系特征

形态学特征

超微结构融会，铁死字时细胞膜断裂和出泡，线粒体萎缩、线粒体脊减少以致隐藏、膜密度增多、细胞核形态广阔，但缺少染色质凝集；电镜下不雅察到胞内线粒体变小、双层膜密度增高。

生物学特征

活性氧（ROS）增多、铁离子联结，激活丝裂原活化卵白激酶（MAPK）系统，通过镌汰胱氨酸的招揽、耗竭谷胱甘肽，扼制ystemXc-和增多规复型酰腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，开释花生四烯酸等介质。

免疫学特征为损伤关系分子模式

（damage-associatedmolecularpatternsmolecules，DAMPs）开释前炎症介质（如高迁徙率族卵白B1等）。

基因水平

主要受核糖体卵白L8（ribosomalproteinL8，RPL8），铁反映元件联结卵白（ironresponseelementbinding protein2，IREB2），ATP合成酶F0复合体亚基C3（ATPsynthaseF0complexsubunitC3，ATP5G3），三四肽重叠结构域35（tetratricopeptiderepeatdomain35，TTC35），柠檬酸合成酶(citratesynthase，CS），酰基辅酶A合成酶眷属成员2(acyl-CoAsynthetasefamilymember2，ACSF2）以及受代谢、储存基因TFRC、ISCU、FTH1、FTL、SLC11A2的诊治。

四、几种死字之形势比较铁死字、凋一火、自噬

铁死字

凋一火

自噬

形态学特征

Smallmitochondriawithincreasedmitochondrialmembranedensities，reductionorvanishingofmitochondriaCrista，outermitochondrialmembraneRuptureandnormalnucleus

Cellularandnuclearvolumereduction，chromatinagglutination，nuclearfragmentation，formationofapoptoticbodiesandcytoskeletaldisintegration，nosignificant changesinmitochondrialstructure

Formationofdouble-membranedautolysosomes，includingmacroautophagy，microautophagyandchaperone-mediatedautophagy

生物学特征

Ironaccumulationandlipidperoxidation

DNAfragmentation

Increasedlysosomalactivity

调控通路

Xc-/GPX4，MVA，sulfurtransferpathway，P62-Keap1-NRF2pathway，P53/SLC7A11，ATG5-ATG7-NCOA4pathway，P53-SAT1-ALOX15pathway，HSPB1-TRF1，FSP1-COQ10-NAD(P)Hpathway

Deathreceptorpathway，mitochondrionpathwayandendoplasmicreticulumpathway;Caspase，P53，Bcl-2mediatedsignalingpathway

mTOR，乐动体育官方资讯Beclin-1，P53signalingpathway

要津基因

GPX4，TFR1，SLC7A11，NRF2，NCOA4，P53，HSPB1，ACSL4，FSP1

Caspase，Bcl-2，Bax，P53，Fas

ATG5，ATG7，LC3，Beclin-1，DRAM3，TFEB

检测观念阳

性调控因子

ROS、PTGS2飞腾NADPH下落

细胞色素C开释caspase活化细胞内钙离子增高

LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ漂浮

阳性调控因子

Erastin、RSL3、RAS Sorafenib、p53

p53、Bax、Bak、TGF-B地塞米松、辐射线

ATG眷属、Beclin1

阴性调控因子

GPX4、FSP1、SLC7A11、NRF2、Ferrostatin-1、Liproxstatin-1、DFO

Bcl-2、Bcd-XLZ-VAD-FMK、IL-4

mTOR3-Methyladenine，Wortmannin，Spautin1

五、铁死字的发生触及的主要信号通路

算作新兴的死字步地，越来越多的扣问者尽力于于对铁死字机制的扣问。多不填塞脂肪酸是细胞膜的构成部分，何况参与诊治多种生物学功能，包括炎症、免疫、突触可塑性和细胞孕育。然而多不饱脂肪酸双烯丙基处的C-H键极易被氧化抨击，因此其亦然铁死字经由中的迫切底物，多数集会的脂质过氧化物以过火毒性代谢物会导致细胞的死字。在此经由中，ACSL4、脂氧合酶、芬顿反映、活性氧等的存在王人会促进铁死字的进一步发展。

细胞存在着高效的抗氧化机制将脂质过氧化物降解造成脂质醇，以督察细胞内的氧化稳态。这个均衡是由多种氧化规回素性酶参与，触及脂质代谢，铁代谢以及氨基酸代谢等。其中，GSH-GPX4和FSP1-CoQ10是抗铁死字的两条主要通路。此外，机体内还存在着NRF2调控的抗氧化通路以及维他命E等内源性抗氧化物。

六、铁死字的调控

（1）扼制GPX4指导铁死字：GPX4能降解小分子过氧化物和某些脂质过氧化物，扼制脂质过氧化。扣问发现，若细胞中GPX4抒发下调则会对铁死字更敏锐；相背，若上调GPX4的抒发，则会产生对铁死字的耐受。因此，将GPX4扼制后将指导细胞发生铁死字。

（2）扼制胱氨酸谷氨酸转运受体(systemXC-)指导铁死字：通过systemXC-，谷氨酸与胱氨酸以1:1比例交换，因此，谷氨酸的水平会影响到systemXC-的功能。细胞外高浓度的谷氨酸会扼制systemXC-从而指导铁死字。敲除systemXC-的小鼠由于细胞外谷氨酸水平减少，不错防护神经毒性挫伤。

（3）p53介导铁死字：p53是一种抑癌基因，通过下调systemXC-组分SLC7A11的抒发扼制细胞对胱氨酸的招揽，导致谷胱甘肽过氧化物酶活性镌汰，削减细胞抗氧化能力，增强细胞对铁死字的敏锐性。同期，扣问发现，在东说念主肿瘤细胞中SLC7A11过度抒发，这种过抒发梗概扼制活性氧指导的“铁死字”，同期松开p53KR介导的对肿瘤孕育的扼制作用。